Investigadores del Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (IIBM) CSIC-UAM y el CIBERdem, liderados por la Dra. Ángela Martínez-Valverde han mostrado que la olanzapina, un fármaco antipsicótico de amplio uso en clínica, regula el peso corporal y el balance energético en ratones macho.
Los resultados de este estudio, publicados en la revista Metabolism, podrían ser relevantes en la práctica clínica para atenuar los efectos secundarios adversos asociados al tratamiento crónico con este fármaco antipsicótico de segunda generación.
Los fármacos antipsicóticos de segunda generación son la opción principal para el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos. Sin embargo, numerosos estudios han demostrado una serie de efectos secundarios metabólicos como la obesidad, la resistencia a la insulina y las disfunciones en el metabolismo de la glucosa y los lípidos. Estas alteraciones desde el inicio del tratamiento pueden dar lugar a complicaciones graves, como la diabetes de tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares.
La Dra. Martínez-Valverde del Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (IIBM) CSIC-UAM y también investigadora del Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERdem) ha liderado un trabajo donde se muestran diferencias substanciales en la regulación del peso corporal y el balance energético en ratones macho tratados con olanzapina, un fármaco antipsicótico de amplio uso en la clínica. Los resultados, publicados en la revista Metabolism, muestran cómo los efectos del fármaco podían depender de la vía de administración: los ratones que recibieron olanzapina suplementada en la dieta presentaron hiperfagia, ganancia de peso y disminución del gasto energético, mientras que, sorprendentemente, los que recibieron la olanzapina mediante inyección intraperitoneal perdieron peso y mostraron un mayor gasto energético.
"Estudiamos el hipotálamo de los ratones tratados con olanzapina mediante inyección intraperitoneal y descubrimos que la fosforilación de la proteína quinasa dependiente de AMP (AMPK) estaba disminuida y que este efecto era responsable de la activación de los depósitos de tejido adiposo marrón y blanco subcutáneo inguinal -también llamado beige- de estos ratones, donde además encontramos un aumento de los niveles de la proteína desacoplante UCP-1", comenta el primer autor de este artículo, Vítor Da Silva Ferreira. "Además, es importante destacar que los mismos cambios moleculares se observaron cuando administramos olanzapina mediante una inyección intrahipotalámica. Y la relación directa entre estos dos efectos se evidenció en ratones que sobreexpresan una forma constitutivamente activa de AMPK específicamente en el hipotálamo, lo que impidió la activación de los depósitos de grasa" continúa el joven investigador.
En cambio, la administración oral del fármaco olanzapina a ratones no promovió la modulación del eje hipotálamo-tejido adiposo marrón/beige, y esos ratones ganaron peso en una progresión similar a la descrita para los pacientes humanos.
El análisis de los niveles de olanzapina tras una única administración de olanzapina por inyección intraperitoneal o por ingestión oral mostró que los niveles del fármaco en el plasma y el hipotálamo eran 2,5 veces mayores que en los ratones tratados por vía intraperitoneal. Este resultado, y otros descritos en este artículo, sugieren que los niveles de olanzapina que llegan al hipotálamo podrían ser determinantes para la modulación de la fosforilación de la AMPK en esta región cerebral y, como consecuencia, para la activación de la termogénesis en los tejidos adiposos marrón y beige evitando el aumento de peso.
"Es importante resaltar que nuestro estudio ha evidenciado que la inhibición de la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B), una diana terapéutica para la diabetes tipo 2 y la obesidad, también confiere protección contra el aumento de peso inducido por la administración oral de olanzapina, al promover la activación del tejido adiposo marrón y aumentar el gasto energético" concluye la Dra. Martínez-Valverde.
Además de los grupos del IIBM que han participado en este innovador trabajo, también han colaborado investigadores del Instituto de Investigación Sanitaria La Princesa, del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y de la Universidad de Uppsala en Suecia, que han contribuido de forma muy relevante en el citado estudio.